全球观一致性评价

金玉其质

妙药良研

本期导读：

我国是仿制药大国，临床使用的绝大部分药品是仿制药，包括国内厂家仿制国外厂家和国内厂家间的相互仿制。我国药品研发、生产和管理水平与发达国家有一定距离，为低水平的重复研发，即一个药品品种有百余家医药企业生产，药物制剂的质量参差不齐。由于仿制药从前期研发、临床试验、上市前的审批，到批准上市后的生产、销售等诸多环节都存在着问题，上市后再评价基本没有或很少涉及生物等效性监测与再评价，致使国产药品与原研药、上市后的药品与审批时的药品、不同厂家的同种药品、同一厂家不同批次的药品不一定具有生物等效性，直接影响了用药的安全性和有效性。

3578字 | 7分钟阅读

目前，仿制药的质量已成为国家、医药企业、医疗机构关注的重点。开展仿制药质量一致性评价、全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的一项重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平、保障公众用药安全具有重要意义。下面就分别从化药、生物药、中药三个层面站在全球视角来看看具体的一致性评价的实施和策略吧！对于临研人，可以了解其中哪些是CRO的重点关注对象，扩展业务领域，把握临床试验在一致性评价的地位和意义。知其然，知其所以然，也是一个高级临研人必备的素质！

 化学仿制与原研药质量一致性评价 

对于化学药品而言，其分子结构清楚，构效关系明确，鉴别、检查、含量测定可以直接作为疗效评价的指标。

评价化学仿制药与原研药的质量一致性，只要药学等效性和生物等效性通过验证，就能认为其具有临床疗效的等效性，不需要进行正式的临床有效性和安全性试验。

在现阶段，仿制药与原研药的质量一致性评价包括3 个方面：

▪ 美国标准

1984 年美国国会通过的《Hatch Waxman Act》指出，仿制药研发企业可以采取原研药物作为参比制剂，无需重复原研药生产厂家已进行的临床安全性和有效性试验，只需保证二者的药学等效性和生物等效性。

▪ 日本标准

日本于 1998 年启动了“药品品质再评价工程”，对于已上市的仿制药，评价其安全性和有效性质量一致性，使不同生产厂家生产的仿制药与原研药的临床疗效一致。其评价方法为根据药品的化学性质和剂型的不同，选择不同的一致性评价方法。通常认为，对于口服液体制剂和注射剂，若其药学基础一致，则其疗效和质量会一致，无需再进行体外溶出度研究和人体生物利用度或生物等效性试验；对于口服固体制剂，已上市药品种类繁多、数量巨大，进行生物等效性试验存在时间、经费、人员等方面的困难，国家无法拿出此笔巨资，又无法分摊给企业时，采用简单快捷、科学合理的体外评价手段体外溶出度试验进行质量一致性比对即可。

▪ 中国标准

2012年 1 月 20 日，，由于一致性评价的对象为已上市药品，对于口服固体制剂主要选择多种介质（溶媒）下的溶出曲线的比较来评价是否与原研药质量一致。

 生物类似物与原创药质量一致性评价

生物类似物（biosimilar）是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品。

生物类似物具有独特特点：

1、分子特性导致不能采用化学仿制药的生物等效性验证方法，生物制品往往由复杂的蛋白质结构组成，相对分子质量相对庞大、大多具备三维空间结构与较低的稳定性，其分子特性极易受到光、热、温度等环境因素影响。因而在研发过程中，生物类似药的活性成分难以与原研药完全一致，仅能做到高度相似性，不能按照化学仿制药研发中与原研药具有相同化学成分的标准进行研发，目前也没有相应的分析技术能够验证其生物等效性，只有通过临床试验才能验证其等疗效性。

2、采用极为严格精细的药品生产工艺保证最终产品质量属性。在生产方面，与化学药相比，生物药的生产更为精细与复杂，最终产品的属性很大程度取决于生产工艺。为了提高生物制药产品批次间的相似性，所有的生产厂家都必须尽可能的保证生产程序的一致性，进行严格的纯度和活性分析。

▪ 欧洲标准

2004 年，欧盟药品管理局（EMEA）在全球首次起草关于生物类似物指南，并不断更新、完善，其建议生物仿制药在批准进入市场前进行临床前和临床试验，来验证其安全性和有效性，之后还要建立相应的药物监测系统来控制其潜在的免疫原性。

▪ 中国标准

我国于 2015 年年初出台首版生物类似药研发与评价技术指导原则，全面覆盖了参照药的选择，研发和评价的基本原则，药学研究和评价，非临床研究与评价，临床研究与评价以及药物警戒等多方面内容。

 中药质量一致性评价

中药具有多成分、多靶点、多效应的物质内涵与作用特点，其独特的疗效不是一种或一类化学成分的作用，也不是所有有效成分的药效作用的简单加和。中药药效及其毒性的物质基础是中药中组成复杂、相互协同或拮抗的各种化学成分。中药生物效用的发挥及毒性是中药中多组分作用于机体的综合效应。

特别是中药复方，是在传统中医药理论“君、臣、佐、使”的指导下按病情需要和药性特点配伍而成，这种配伍将每一味药材视为单一的个体，其药理作用按“性”“味”归结于“寒、热、温、凉；升、降、沉、浮；酸、甘、苦、辛、咸”，而中药复方是多个“个体”的有机组成，各司其职，发挥不可替代的整体作用，这使得中药复方体系具有更加丰富繁杂的特点，如化学组成复杂，药效物质基础不明确等。中药由于其复杂的物质基础和作用机制，目前尚难以通过药学等效性和生物等效性的方法进行质量一致性的评价。

中国的中药和天然药物在美国属于植物药（Botanical drug product）的范畴，在欧盟则被称之为草药（Herbal Medicinal Products）或者传统草药（Traditional Herbal Medicinal Products）。

▪ 中国标准

中国药典中大部分药材、提取物、制剂其含量测定仅控制了下限，以“不少于…”来表征。而且中国药典中收录的绝大部分制剂品种均为复方，基本上只建立了单一指标性成分的含量测定项。这种评价模式存在较多不足，仅控制中药含量的下限很难保证批间一致性；对于复方制剂仅建立单一指标性成分的含量测定项，难以全面控制中药产品的质量。

▪ 欧盟标准

欧洲药典收录草药制品均为单味药材的提取物，一般采用对大类组分（如总生物碱、总黄酮等）含量进行含量上下限控制的方式，其优点是可以对含量偏低组分按大类进行控制，增强了质量的可控性，但也存在难以保证含量测定的特异性的不足。而欧盟在复方草药/传统草药质量指南中指出，复方中药若不能对每一活性成分进行含量测定，则应使用综合的方法进行检测，何为综合的方法尚无统一的原则出台。

▪ 美国标准

FDA迄今为止只批准了Veregen和Fulyzaq两例植物药，其中Veregen为单方外用制剂，Fulyzaq 为单方口服植物制剂。以Veregen 为例，其为绿茶提取物，87.5%～97.5%为已知成分，质量标准中对 8 个儿茶素类成分进行了单独或加和的控制。对于其他中药而言，很多组分含量很低，甚至与合成或高度纯化的化学药物中的杂质的含量水平相当，对如此低含量的组分进行单独的绝对含量（质量）的控制是不现实的，甚至是不可能的。

▪ 中药可能的切入点

由于中药的特殊性，化学合成药、生物制品质量一致性评价的方法与技术手段并不完全适用于中药质量一致性的评价。基于中药物质基础复杂，且多数中药的化学组成尚未明确的特点，中药指纹图谱从整体的层面综合评价中药内在质量，以保证中药产品的质量一致性；与此同时，生物活性检测方法能够有效评估理化方法无法有效鉴定并具有生物活性的中药，利用药物的特定生物效应，以确定中药的安全性和有效性；近红外光谱分析技术为中药生产过程批次间原料药材差异及制药过程差异引起的质量波动提供了一致性评价的手段。

中药指纹图谱、生物活性检测方法、近红外光谱分析技术等多种技术手段的出现与改进，虽然目前尚不能作为标准或统一的途径进行中药质量一致性的评价，但为中药质量一致性的评价提供了切入点。

 多角度多国家对比一致性评价可见，生物类似物无疑是CRO行业在一致性评价政策下催生的巨大蛋糕，鉴于国内药品行业的发展鱼龙混杂，朝阳产业促使资本热度有增无减，而国际市场生物药的重磅药物层出不穷，最终为国内生物类似物的研发激情点燃了熊熊火焰，单单一个PD1/PDL1靶点就有一百多家公司在申报，CRO凭借专业的外包服务，不断提升自身服务水平，坐等渔翁之利，就在不远处！

参考：侯湘梅等，《中药质量一致性评价探讨》，药物评价研究，2016年2月。

下载本文PPT请联系小宝，微信ID：WBQM2016。

专业连接你我，分享触手可及

good good study , day day up!

END