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图解真题考点 “钢丝上的舞者”——华法林

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人类社会的进步总是建立在血的教训上，尤其药物的发现经常建立在痛苦与死亡背景下，根据（美新版房颤指南《心房颤动（房颤）患者治疗指南（2014版）》的报道，阿司匹林降低房颤患者卒中风险作用不大，推荐口服抗凝药包括：华法林（INR 2~3）（A级）、达比加群（B级）、利伐沙班（B）或阿哌沙班（B级）。

华法林的抗凝地位仍然稳居第一，达比加群现处于风口浪尖。

那么，今天博文老师就来跟大家回顾一下抗凝药华法林是如何发现的？

分类	作用特点	代表药物
维生素K拮抗剂	拮抗维生素K，抑制维生素K在肝细胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ	双香豆素、双香豆素乙酯、新抗凝华法林
肝素与低分子肝素	对凝血的各环节均有作用	依诺肝素、那屈肝素、替他肝素、达肝素
直接凝血酶抑制剂	选择性高，抑制凝血Ⅱａ和Ⅹａ因子，对抗凝血酶的所有作用，包括纤维蛋白的形成	水蛭素、重组水蛭素、达比加群酯
凝血因子Ⅹ抑制剂	间接或直接地抑制凝血因子Ⅹa，并与抗凝血酶Ⅲ结合，阻碍凝血酶产生	间接抑制剂：磺达肝癸钠和依达肝素直接抑制剂：阿哌沙班、利伐沙班、贝替沙班

上世纪20年代初，加拿大和美国北部的农场主们发现许多牛羊得了一种奇怪而又相似的疾病，外伤或者小小的手术都会导致牛羊出血不止而死去，似乎这是一种流行疾病，因为几乎就在同时，北美地区的大批牛羊都得了这种疾病。

通过流行病学统计，科学家们最后得出结论认为是腐烂变质的三叶草（也称苜蓿）是罪魁祸首，1924年他就此发表论文并称之为“三叶草病”。

美丽的三叶草

三叶草具有独特的香味，在北美地区长势良好，是牛羊绝佳的饲料，但勤劳的农场主收割大量的牧草堆积库存时，由于那一年冬天温暖而潮湿，这些三叶草很容易发霉变质，因此科学家们怀疑发霉了的三叶草里面可能含有让动物们出血不止的物质，因此他们用发霉的三叶草和新鲜的三叶草喂给不同的兔子，而吃了发霉的三叶草的兔子发生了异常的出血，而吃了新鲜的三叶草的兔子则安然无恙。

1940年，年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）终于从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，确定了它的结构并能进行人工合成，命名为“双香豆素”，直至今天，双香豆素类药物仍被作为重要抗凝药物类别写进药理学教材。

至此，人们知道了三叶草剧毒的真相，原来，三叶草含有的香豆素使之具有香味，单个的香豆素成分并无毒性，而一旦腐烂变质后，在霉菌的作用下发生化学反应成生了双香豆素，双香豆素分子结构与维生素K 相似，它能够与维生素K竞争，干扰后者在肝脏合成凝血因子过程而发挥抗凝作用，它进入牛羊体内后导致其出血不止而死亡。

香豆素类药物在执业药师考试的药学综合知识与技能最后一章，他是杀鼠药，在药学专业知识二里面，他是维生素K拮抗剂，香豆素类药物无论是在中药学和药学的考试中都是重要的考点。

在1948年，林克教授通过对香豆素类药物的筛选和改进，合成了符合要求的新型老鼠药——华法林（在此之前，毒力强大的杀鼠药是氰化物，担对人体也非常危险），之所以命名为Warfarin，是由于林克的项目由威斯康辛校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation）资助，Warf就取自首个字母而来，arin则取自香豆素（Coumarin）。

之后的几年里，华法林在鼠药领域一直独占鳌头，为人类的除鼠事业作出卓越贡献。

据说在1950年一名美国士兵吃下鼠药华法林企图，可他并没有很快死去，在被送去医院注射维生素K后，他完全康复了，这个意外事件证明了华法林确实对人毒性小，同时也提示人们华法林可以用于人体。同时也提示了人们维生素K可以有效拮抗华法林的抗凝作用。

如今，华法林比双香豆素药效更强大，其抗凝作用也一样能被维生素K所阻断，更重要的是，华法林比双香豆素更加安全，于是华法林用于临床治疗的实验在医院开展起来，终于在1954年，美国FDA批准华法林作为药物用于人体。

恰好在1955年，，他正是服用华法林进行抗凝治疗，这使得华法林名声大震，口服抗凝药物的历史也就此进入了华法林时代。

哪些疾病需要用到华法林抗凝治疗？

目前常见的需要接受华法林治疗的情况有：植入了人工心脏机械瓣膜，心房纤颤，深静脉血栓，肺动脉栓塞，静脉系统植入了人工血管（如全腔静脉-肺动脉吻合术），周围动脉植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能，抗磷脂抗体综合征。

为什么说华法林是“钢丝上的舞者”？

从华法林的历史可以看出，华法林有引起出血的致命危险，但另一方面，如果华法林剂量不足，形成血栓一样可以危及生命。

这就使得华法林治疗如同走钢丝一般，要小心翼翼保持平衡，才能平安到达治疗目标。

人们后来还发现，华法林的药物疗效会受到诸多药物和食物的影响，年龄、人种甚至人与人之间的基因差异也会导致药效不同。

华法林的与食物的相互作用

有些食物可增强华法林的抗凝效果。如大蒜、葡萄柚、芒果、鱼油可增强华法林的抗凝作用。

有些食物可减弱华法林的抗凝效果，如富含维生素k的食物菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等，均可使华法林抗凝作用下降，鳄梨、豆奶、海藻等通过改变华法林代谢，并影响其吸收，减弱华法林抗凝作用，人参和西洋参等含有人参皂苷，也可诱导肝脏相关药物代谢酶，增加华法林代谢，从而减弱华法林的抗凝作用。

练一练

最佳选择题

1、服用华法林，应当每日监测凝血指标，将国际标准化比值（INR）目标控制在：

A、2.0~3.0

B、3.0~4.0

C、4.0~5.0

D、5.0~6.0

E、7.0~8.0

2、属于凝血因子Xa直接抑制剂的抗凝药是：

A依诺肝素

B肝素

C华法林

D利伐沙班

E达比加群酯

答案

1、A

2、D

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